Sanabria aparece documentada en una de las actas del concilio de Lugo del 509, aunque como indican no pocos autores, podría ser una referencia a la totalidad de la comarca sanabresa y no a la actual localidad de Puebla. Sanabria vuelve a ser documentada en el s. VII, esta vez como parroquia sueva y ceca visigoda bajo el nombre de "Senapria".

Es en el s. X cuando se confirma la existencia de una "Urbs Senabrie" como referente territorial, según indican los primeros diplomas del monasterio de San Martín de Castañeda. Los historiadores han especulado sobre la posible existencia en esta época de algún tipo de fortificación en la puebla, impulsada por los reyes leoneses en su avance hacia el sur, dato que no ha podido ser respaldado por la documentación existente ni por los vestigios arqueológicos hallados.

La consolidación de este núcleo urbano como cabeza de toda la comarca sanabresa debió producirse a partir del reinado de Alfonso VII (1126 a 1157). En 1132 la villa ya contaba con un castillo, conforme se documenta a través de sus tenentes: conde Ponce Fernandizi (1132) y posteriormente su hermano Xemeno Fernandizi, Roderico Petri señor de "Senabria et de Carvaleda" (1150), del 1158 al 1161 Ponce de Cabrera y Rodrigo Pérez de Sanabria, Fernando Ponce (1164), en 1171 "mandante Senabrie comité Poncius et comitissa María Fernándiz" y Fernandus Aldefonsus (1188).

Alfonso IX (1188 a 1230) organizó en el 1195 las funciones políticas, económicas, jurídicas y militares de Puebla de Sanabria, convirtiéndola en uno de los bastiones leoneses de la frontera con Portugal. Además, el 1 de septiembre de 1220 convirtió esta villa en una de sus pueblas, concediéndole una carta puebla, inspirada en el Fuero de Benavente, reedificando y mejorando además su castillo y sus defensas muradas. Es por tanto de esta época la innovadora planta del castillo de Puebla de Sanabria, con su forma cuadrangular, pero rematada en sus ángulos por cubos circulares, algo prácticamente inusual hasta la Baja Edad Media. El impulso dado a la villa por este monarca hizo que Puebla de Sanabria fuera adquiriendo a lo largo del s. XII una notable relevancia económica, política y militar, que será mantenida con posterioridad, como muestra la confirmación y modificación parcial de su carta foral por el rey Alfonso X (Sevilla, 19 de mayo de 1273).

Durante el s. XIV, la villa fue propiedad de Juan Alfonso de Alburquerque, del conde Fernando de Castro o de Alvar Vázquez de Losada, entre otras personalidades de la época. Alvar Vázquez, de la familia noble local de los Losada, recibió esta villa, su alfoz y la Carballeda en una donación efectuada por Juan I y que recibió en régimen de mayorazgo. En 1451 la mitad de la villa y toda su tierra es vendida por doña Mayor de Porras a Alonso de Pimentel, tercer conde de Benavente. Este hecho conllevó, además, que el citado conde tomara posesión de su castillo. A mediados del s. XV, tras extinguirse las dos líneas principales de la familia Losada (sólo subsistió la rama de los señores de Rionegro), los Pimentel adquirieron por donación regia la otra mitad de Puebla. Años después, los Reyes Católicos devolvieron a los Losada su mitad de la villa, motivo por el que Rodrigo Alonso de Pimentel tuvo que permutar esa propiedad a doña Leonor de Melgar, viuda de don Diego de Losada, por la hacienda que tenía en Montamarta (1489). Desde este momento, la vida política y social de la villa y su alfoz fueron dirigidas por los Condes de Benavente, que pusieron y quitaron de su cargo a diferentes alcaldes, como pudieron ser Pedro de Montemolín (1474) o Pedro de Sosa (entre 1490 y 1492).

Durante el siglo XVII sufrió la Guerra de Separación de Portugal al estar enclavada en pleno frente de batalla. De igual manera, durante la Guerra de Sucesión ocurrida en España entre los partidarios de Felipe de Anjou y el Archiduque Carlos, la villa fue ocupada por tropas portuguesas, siendo recuperada por la Monarquía Hispánica el 24 de diciembre de 1715, según lo acordado en la Paz de Utrecht.