El nombre de este pueblo tiene dos partes: Castellanos, que alude a los colonos de origen castellano que durante la repoblación de de la frontera más allá del río Duero (extremadura) por parte de Ramiro II lo fundaran allá por el año 975; y Villiquera, que era otro pueblo más antiguo y medio despoblado en tiempos de la fundación de Castellanos de Villiquera, situado de uno a dos kilómetros más al sur.

Villiquera aparece en listas de pueblos salmantinos en documentos de incluso el siglo XV. El poblado de Villiquera, no obstante, va perdiendo relevancia y aparce en el documento "Despoblados en la provincia de Salamanca hasta el año 1785" de tiempos del Conde de Floridablanca con el nombre de Billiquera.

Al parecer, Villiquera tiene su origen en la palabra latina villicus que representaba el nombre del funcionario o capataz romano encargado de la finca de un propietario. También describía la heredad con que frecuentemente se premiaba a dicho funcionario por los servicios prestados durante la vida útil, como una especie de premio de jubilación. Villiquera, pues, aludiría a las tierras ganadas por un cierto villicus durante la última etapa del Imperio romano en esta zona fronteriza entre las provincias Lusitana y Tarraconense, en las cercanías de la gran finca de un gran terrateniente, seguramente junto al río Tormes, hacia el pueblo de Villamayor.

La calzada romana de La Plata pasaría muy probablemente cerca de Villiquera, al oeste de la actual carretera N-630.

La zona aledaña a Villiquera, al norte del Arroyo de La Encina, también llamado Arroyo de Villiquera, fue la concedida por Ramiro II a un grupo de castellanos de su ejército, así como sus familias. Buscaron para el emplazamiento un lugar topográficamente más elevado que el antiguo Villiquera para no tener problemas con las crecidas del Arroyo de la Encina y su pequeño afluente el Arroyo o Regato de Cedillos y construyeron varias casas en la zona del actual cementerio; un promontorio elevado desde el que se divisa casi toda la comarca de La Armuña, la capital salmantina y, en días claros, la sierra de Gata.