En los alrededores hay restos de villas romanas que rememoran la legendaria Segeda, a la que se atribuyó el origen de la ciudad. El territorio que actualmente pertenece a Zafra estuvo encuadrado durante el periodo romano en la Baetica, así como buena parte del sur de la actual provincia de Badajoz y la mayor parte de Andalucía.

En la época medieval Zafra se sitúa en la línea fronteriza que dividía los reinos taifas de Sevilla y Badajoz, por lo que en 1030 se construye con fines defensivos un castillo en la Sierra de Castellar y que el geógrafo hispano-musulmán Al-Bakrí reconocía en 1094 con el nombre de Sajra Abi Hassán. Los árabes nombraron a la ciudad Safra, Çafra, de la cual deriva la actual Zafra.

Durante la reconquista fue conquistada dos veces, una primera en 1229 por Alfonso IX, pero no sería hasta 1241 cuando definitivamente la conquistaría el rey Fernando III el Santo en una campaña de conquistas por la actual Extremadura, descritas en la Crónica General de España de Alfonso X el Sabio.

Pero el verdadero momento cambiante en la historia de Zafra llega en 1394 cuando Enrique III dona a la ciudad a Gomes I Suárez de Figueroa, quien hasta entonces había sido camarero de la Reina e hijo del Gran Maestre de la Orden de Santiago.

El segundo titular del señorío, Don Lorenzo II Suárez de Figueroa, empieza poco a poco a hacer de Zafra el centro del Señorío de Feria. Continuó la construcción de la muralla, empezada a construir por su padre, la cual tenía como función tanto la defensa como la fiscalización de los vecinos, comerciantes y viajeros; la construcción duró desde 1426 hasta 1449. También en 1437 mandó construir uno de los edificios más emblemáticos de la ciudad, el Alcázar, el cual sería su residencia. Además fundó el hospital de Santiago (en esa época llamado de la Salutación) y acabó el Monasterio de Clarisas de Santa María del Valle, que se convertiría en el panteón del linaje. En 1460, Enrique IV otorgó al señorío categoría de condado, sumando Lorenzo II Suárez de Figueroa a sus posesiones las villas de Alconera y La Morera.

En el siglo XVI y XVII la ciudad se fue modernizando, ejemplo de lo cual es la conversión del Alcázar en un palacio más acorde de los nuevos gustos de los Austria o la conclusión de una nueva iglesia mayor que se elevará a Colegial Insigne (Iglesia de la Candelaria). Toda esta modernización comienza cuando el quinto conde de Feria, Gomes III Suárez de Figueroa y Córdoba, es ascendido a duque y grande de España en 1567, por sus contribuciones a la política de Estado de Felipe II.

En el siglo XVII, el Ducado de Feria fue anexionado por el Marquesado de Priego y en el siglo XVIII quedó integrado en el Ducado de Medinaceli.

Zafra siempre ha sido una ciudad industrial y comercial que servía como proveedora a todo su contorno, el cual se dedicaba mayoritariamente a la agricultura y la ganadería. Base del comercio son la ferias y mercados que se celebran por San Juan desde 1395 y por San Miguel desde 1453. Estas ferias propiciaron una burguesía comercial tanto local como importada (caso de los cameranos, un grupo de ganaderos de la Sierra de Cameros de La Rioja que se asentó en la ciudad desde el siglo XVI y que controlaron durante más de dos siglos su comercio y los cargos concejiles).

A la caída del Antiguo Régimen la localidad se constituye en municipio constitucional en la región de Extremadura. Desde 1834 es sede y cabecera del Partido judicial de Zafra.[2] En el censo de 1842 contaba con 1075 hogares y 5280 vecinos.[3]

A mediados del siglo XIX disminuye el término del municipio porque independiza a La Lapa.[4]

En 1882 el rey Alfonso XII le concedió el título de ciudad con el lema de "Muy noble y muy ilustre Ciudad de Zafra".

En consideración a sus contenidos, en 1965 la población fue declarada Conjunto Histórico Artístico de Interés Nacional, tratamiento que ya ostentaba el Alcázar desde 1931.